在前期对四环二萜化合物结构改造的基础上，张洪彬课题组对赤霉素类化合物GA3进行了A环的芳构化改造，通过酯化、氧化以及金属钯催化的脱羧芳构化反应生成allogibberic acid结构。该化合物经过还原，磺酰化，叠氮化后制备叠氮化合物，之后与多种炔烃反应获得了含氮杂环的一系列衍生物。该类型化合物的最大优点是较稳定，由于含有三氮唑基团而便于成盐（图1）。对上述获得的化合物用五株肿瘤细胞株，分别是白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌 (HL-60, A549, SMMC-7721, SW480, MCF-7)对其进行了抗肿瘤活性筛选，用紫杉醇及顺铂 (DDP) 为阳性对照。结果发现有18个化合物具有较好的抗肿瘤活性。其中含有a,b-不饱和五元环酮结构的化合物的生物活性最好，其IC50 值达到了 0.25–1.72 µM之间，部分化合物活性比顺铂高8倍以上。同时课题组还对其作用机制进行了初步的研究，发现含allogibberic acid及1,2,3-triazole药效团的杂合物能诱导细胞凋亡。在上述研究的基础上，“类赤霉素化合物、其制备方法、药物组合物及应用及其中间体”申请了中国发明专利，相关工作在《Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018, 28, 2543》上发表。
图1 含三氮唑基团的赤霉素类化合物
林军课题组开展类天然杂环化合物的合成及活性研究，发展简捷高效、原子经济性等类天然杂环化合物的绿色合成方法，设计构筑具有潜在药理活性的喹啉衍生物、吗啡衍生物、尿嘧啶衍生物及环氧吡咯类化合物等多类分子多样性特征的杂环化合物，并开展抗肿瘤、免疫抑制活性、抗菌等药理活性研究。该课题组建立了一个以过渡金属二价铑作为催化剂，以脯氨酸作为手性配体, 以空气作为氧源，以α-重氮酯和烯胺酮为合成砌块一步法对应选择性合成环氧吡咯烷类化合物的方法（图2）。该方法反应条件温和、产率高、反应机理及产物结构新颖，为后期抗阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)活性研究打下扎实的基础。相关工作在《Org. Lett., 2019, 21, 423》上发表。
图2 环氧吡咯烷类化合物的合成方法
该课题组建立了以尿嘧啶类化合物和邻氯苯甲醛肟作为合成子，在室温下一步反应合成新型1-（芳醛肟）尿嘧啶类衍生物的方法（图3）。药理活性试验表明所合成的化合物具有优良的TP抑制活性，其中化合物f12表现出很好的抑制活性，IC50值为0.12 ± 0.05 μM，是一个具潜力的胸苷磷酸化酶抑制剂。相关工作在《Eur. J. Med. Chem. 2018, 144, 41》上发表。
图 3 新型1-（芳醛肟）尿嘧啶类衍生物
