靶向胰岛细胞的糖尿病疗法
糖尿病是由于胰岛素分泌不足和（或）胰岛素不能有效利用导致的糖类、蛋白质、脂质代谢紊乱性疾病，高血糖是糖尿病最主要的临床标志。随着糖尿病进程的发展，会伴随心血管疾病、肾病、神经病变、眼病等多种并发症，严重时可导致残疾或死亡。中国是糖尿病患者人数最多的国家，2021年20-79岁的成人患者约有1.4亿（图1）。糖尿病主要分为 1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM）和2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM），T1DM是由胰岛β细胞被自身免疫系统破坏导致内源性胰岛素缺乏所引起的，T2DM是机体产生胰岛素抵抗的情况下，β细胞胰岛素分泌逐渐受损所引起的。
图1. 估算2021年全球成人（20-79岁）糖尿病患者总数
胰岛素是唯一降血糖的激素，由胰岛β细胞分泌。胰岛是胰腺的内分泌部分，是分散在胰腺中的不规则的细胞群，人的胰腺中约有100-1500万个胰岛，平均每个胰岛含有大约2000个内分泌细胞，这些胰岛含有丰富的脉管系统，虽然胰岛仅占胰腺的1%-2%，却接受了20%的胰腺血流供应（图2）。
图2. 胰腺和胰岛的解剖结构
由于1型和2型糖尿病都与胰岛β细胞受损和胰岛素分泌不足有关，因此靶向β细胞促进胰岛素分泌成为治疗糖尿病的首要选择。尽管胰岛素的发现已有100多年，其依然是治疗糖尿病的重要药物，并且通过蛋白质工程和制剂的辅料研究等方法，开发出了多种胰岛素产品，相较于天然胰岛素，大大改善了药代动力学性质。
β细胞具有电兴奋性，通过血糖浓度耦合膜电位的变化来刺激或抑制胰岛素分泌。β细胞上的葡萄糖转运体将血液中升高的葡萄糖摄取到胞内，葡萄糖代谢产生ATP，使ATP敏感的钾离子通道（KATP）关闭引起细胞膜去极化，最终激活电压门控的钙离子通道引起Ca2+内流。胞内激增的Ca2+激活锚定在细胞膜上的易释放囊泡库，使其与细胞膜融合，胰岛素最终被释放到细胞外（图3）。根据这一原理开发的磺脲类药物可选择性抑制KATP通道活性促进胰岛素分泌，但是持续的促进胰岛素分泌会导致胰岛β细胞衰竭，也可能引发低血糖、体重增加和提高心血管疾病发生风险。但由于其价格低廉，磺脲类药物仍是世界范围内最常用的糖尿病药物。
图3. 葡萄糖刺激的胰岛素分泌机制
肠促胰岛素是指肠道内分泌细胞在进食后分泌的能够促进胰岛素分泌的激素，例如GLP-1和GIP，这类激素可以通过延迟胃排空、减缓肠道蠕动、促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌来发挥降低血糖的功能。后续研究表明靶向肠促胰岛素轴的药物还能降低体重，进一步发挥降低血糖的功能。肠促胰岛素类似物促进胰岛素分泌的作用是依赖于葡萄糖浓度的，只有在血糖水平高的情况下才能够诱导胰岛素分泌，因此规避了低血糖的发生风险。在过去的十年里，基于肠促胰素的治疗药物，包括胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂和二肽基肽酶（DPP-4）抑制剂，改善了对 2 型糖尿病的整体管理。例如，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等在Ⅲ期临床研究和真实世界研究中都观察到了良好的降糖和减重效果。目前对于肠促胰素类药物的研发重点为实现对于GIP受体和GLP-1受体的联合调控，以更有效地改善代谢疾病（如T2DM和肥胖），包括GLP-1RA联合GIP受体激动剂或GIP受体拮抗剂，分子嵌合技术的进步使得单分子双靶点药物成为可能。
由于胰岛素疗法和GLP-1疗法存在局限性，对于从根源上治疗糖尿病，胰腺β细胞的细胞替代和再生疗法研究有着重要意义。结合单细胞技术，计算生物学，药理学和再生生物学的方法，确定出可以用作功能异常的β细胞的生物标志物以及恢复β细胞功能的可药物化靶点，针对这些靶点展出了以增强β细胞增殖、再分化和防止细胞死亡和/或选择性杀死衰老β细胞的糖尿病新疗法。
参考文献
1. IDF (2021). IDF Diabetes Atlas, 10th edn. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation.
2. Jansson, L., and Hellerstrom, C. (1986). Glucose-induced changes in pancreatic islet blood flow mediated by central nervous system. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 251, E644-E647.
3. Weiss, M. A. (2009). Proinsulin and the Genetics of Diabetes Mellitus. Journal of Biological Chemistry 284, 19159–19163.
4. Rorsman, P., and Braun, M. (2013). Regulation of insulin secretion in human pancreatic islets. Annual Review of Physiology 75, 155-179.
5. Christou, G. A., Katsiki, N., Blundell, J., Fruhbeck, G. & Kiortsis, D. N. (2019). Semaglutide as a promising antiobesity drug. Obes. Rev. 20, 805–815.
6. Jain, C., Ansarullah, N., Bilekova, S., & Lickert, H. (2022). Targeting pancreatic β cells for diabetes treatment. Nature Metabolism, 4(9), 1097-1108.
